輸卵管癌在傳統上被認爲主要是繼發癌，原發性輸卵管癌的發病率很低，在女性生殖道腫瘤中居次要地位。近年研究顯示，輸卵管傘端存在與漿液性腺癌有關的系列病變，尤其是早期癌與前驅病變，表明輸卵管傘端是多數盆腔漿液性腺癌的起源地，從而在很大程度上顛覆了人們以往對輸卵管癌的認識，有關輸卵管癌的定義、病變譜系、臨牀與病理形態等重要概念均需更新。爲此，我們對有關輸卵管癌的新的研究進展介紹如下。
一、原發性輸卵管癌的定義與發生率
輸卵管癌以高級別漿液性腺癌爲代表，子宮內膜樣癌很少見，其他類型罕見。作爲盆腔漿液性腺癌的重要來源和組成部分，如何界定原發性輸卵管癌、卵巢癌和腹膜癌?以往診斷原發性輸卵管癌的標準十分嚴格，世界衛生組織(WHO)的定義要求腫瘤主要位於輸卵管，同時卵巢與子宮沒有癌或無同型癌。據此，原發性輸卵管癌在婦科惡性腫瘤中的比率僅爲0.3%-1.1%，約佔原發性卵巢癌的1/50，絕大多數輸卵管癌被誤認爲是來自卵巢或腹膜的繼發癌。
突破性進展首先源自對BRCA基因突變患者預防性切除的輸卵管，研究顯示其中6%-11%的輸卵管存在早期漿液性腺癌，其後又有研究證明無論是否伴有BRCA基因突變，50%-75%的盆腔漿液性腺癌同時伴有輸卵管早期癌或與之相關的癌前病變，這些病變主要定位於輸卵管遠端或傘端，在盆腔漿液性腺癌累及的多個臟器中，傘端是惟一在病理學上觀察到有早期病變的部位，但由於以往很少對傘端取材而被忽略。
早期與前驅病變是判斷腫瘤起源的重要依據，傘端漿液性病變的發現填補了以往在盆腔漿液性腺癌中找不到早期病變的空白，提示長期以來單純依據腫瘤大小和分佈判斷起源地存在很大誤區。另一個重要意義是糾正了一直以來的錯誤觀念，即將卵巢表面上皮作爲盆腔漿液性腺癌的主要來源。實際上，卵巢表面上皮爲特化的腹膜間皮，而輸卵管黏膜則天然襯覆着漿液性上皮，具有發生漿液性腺癌的組織學基礎與解剖學便利。尤爲重要的是，當卵巢和輸卵管均有高級別漿液性腺癌時，卵巢見不到早期癌或前驅病變，但這些病變很容易在輸卵管傘端發現，提示輸卵管黏膜卜皮是盆腔高級別漿液性癌最主要的起源地。由此，原發性輸卵管癌的定義在保留“源自輸卵管黏膜的惡性上皮性腫瘤”這一前提下，已不再將腫瘤主要位於輸卵管以及卵巢沒有同型癌作爲判斷其原發的必備條件。事實上，相當多的輸卵管癌本身缺少明顯的腫塊，卻以卵巢或腹腔播散爲突出表現。現在認爲，以往診斷爲輸卵管、卵巢或腹膜的高級別漿液性腺癌多數有共同的來源，即源自輸卵管傘端。如將輸卵管傘端的早期癌或前驅病變納入評估腫瘤起源地的標準，至少60%以上的盆腔漿液性腺癌來自輸卵管。儘管確切的數據還需大樣本資料的證實，但以下結論已獲國內外學者公認：原發性輸卵管癌的數目應遠遠超出繼發癌，並且明顯多於原發性卵巢癌和腹膜癌。
二、輸卵管傘端漿液性病變的譜系與術語
從腫瘤分類角度看，WHO腫瘤分類將類似輸卵管黏膜上皮分化的腫瘤定義爲漿液性腫瘤，因爲具有漿液分泌功能的輸卵管黏膜上皮又被稱作漿液性上皮。根據現在的觀點，輸卵管黏膜主要由兩種細胞構成，即分泌細胞和纖毛細胞，傳統上認爲的嵌入細胞實際上是分泌細胞的變異形態。這兩種細胞形態不同，免疫表型亦不同。一系列的研究顯示，輸卵管漿液性癌、早期癌變漿液性上皮內癌以及潛在性癌前病變p53印記均一致性地表現爲分泌細胞增生，以及纖毛細胞的缺失。同時，對輸卵管黏膜兩種細胞的體外原代培養顯示，與纖毛細胞相比，分泌細胞易發生DNA損傷且不易修復，而這種持續性的DNA損傷口丁導致基因突變，向腫瘤轉化，因此也間接證明了分泌細胞爲漿液性癌發生的起源細胞。更爲重要的是，Karst等在原代培養的基礎上，進一步對分泌細胞構建了永生化的細胞系，同時轉染了癌基因後，在小鼠上成功構建出高級別漿液性癌的模型。綜上所述，分泌細胞爲漿液性癌發生的主要起源細胞。
近年的研究顯示，輸卵管存在與漿液性腺癌相關的譜系性病變，這些病變主要位於傘端(或遠端)，定位於黏膜的分泌細胞，表現出相同的遺傳學改變——p53突變，腫瘤的發展經歷了從正常細胞→增生→惡性的發展歷程，階段性的變化分別命名爲p53印記(p53 signtures)、輸卵管上皮異型增生、漿液性輸卵管上皮內癌(STIC)與漿液性癌，不同病變的特徵與含義詳見表1。p53印記代表了先於組織形態異常的免疫表型改變，要求光鏡下形態正常的輸卵管上皮至少連續12個分泌細胞p53染色強陽性(圖1，2)。輸卵管上皮異型增生指形態上已有一定的異型性(同時大多有p53過表達)，但尚不足以診斷爲STIC，但該術語的確切定義和標準尚未獲得一致意見，p53印記與上皮異型增生常與STIC和癌鄰近或有過渡。STIC爲輸卵管黏膜的上皮內癌，具有漿液性癌的惡性細胞學特徵，但缺少黏膜的間質浸潤。需要強調的是，儘管STIC不伴有輸卵管自身的間質浸潤，但已具備向外擴散的能力，其惡性細胞可脫落並種植到卵巢或腹膜表面，在其他部位形成高級別漿液性腺癌，所以STIC儘管在病理形態學上是原位癌的概念，但由於輸卵管傘端具有開放於盆腔的特性，其臨牀生物學行爲已等同於傳統意義上的浸潤性癌。大多數STIC免疫組織化學p53染色呈強陽性(圖3，4)，但也有少數岡腫瘤發生p53的無義突變而完全呈陰性，也就是所謂的“全或無”現象。STIC的生物學行爲和發展模式類似子宮內膜的漿液性上皮內癌(SEIC)。傘端之所以易於發生高級別漿液性腺癌，除其天然襯覆漿液性上皮外，還受諸多因素的影響。傘端黏膜上皮的面積在輸卵管中居首位，而且開放於盆腔，參與拾卵等重要生理活動，容易受到創傷與微環境中有害因子的影響，而其中的分泌細胞較纖毛細胞有更強的增生活力，但對DNA損傷應答修復能力較弱。DNA損傷導致的p53突變發生在傘端病變的最初階段，貫穿在從癌前病變到浸潤癌的全過程，並引發其後的一系列分子生物學改變。
表1 輸卵管漿液性腫瘤相關病變的主要特徵
注：a：指病理形態下的非浸潤性或早期黏膜浸潤的漿液性癌
三、原發性輸卵管癌的臨牀表現
傳統教科書對原發性輸卵管癌的臨牀表現描述大致相同，典型的表現爲“三聯徵”，包括陰道排液、腹痛與盆腔腫塊，但這些主要是總結了以輸卵管腫塊爲主要表現的病例。現在我們知道，多數輸卵管傘端癌常自身缺乏明顯的腫塊，卻以腫瘤盆腔廣泛擴散爲特徵。
以往認爲輸卵管癌術前診斷困難，主要是長期以來將卵巢視爲絕大多數盆腔漿液性腺癌的起源地。應該強調的是，原發性輸卵管癌的臨牀表現與以往描述的絕大多數卵巢癌和腹膜癌症狀相同，以卵巢腫塊或盆腔腫塊爲突出表現，當患者伴有腹水、附件部位腫塊、CA125升高等提示盆腔漿液性腺癌可能時，即使B超檢查腫塊主要位於卵巢，也應將原發性輸卵管癌列在鑑別診斷的首位。此外，對於老年婦女或有卵巢癌家族史的高危患者，在其官頸細胞學塗片發現惡性腺細胞或異型腺細胞時，在鑑別診斷中也應包括輸卵管漿液性腺癌與STIC。
四、原發性輸卵管癌的病理形態
原發性輸卵管癌的大體表現主要有形成明顯腫物和隱匿性兩種形態，前者僅佔少數，是傳統描述的輸卵管癌形態;後者佔絕大多數，是新近認識的輸卵管傘端癌形態，但以前被遺漏。輸卵管有明顯腫物時，常累及大部輸卵管，管壁明顯增粗僵硬，呈臘腸樣或似輸卵管積水，切面可見爛肉樣腫瘤組織，也可有乳頭或息肉樣物凸向管腔或從傘端突出。此種類型肉眼即可基本判斷爲輸卵管癌。隱匿性輸卵管癌是傘端癌最常見的形態，輸卵管表現溫和，卻常伴卵巢表面的累及(圖5，6)和(或)盆腔擴散。病變主要源自傘端，但較少表現爲明顯腫物，即使肉眼可見腫物，體積也不大，通常管腔無明顯增粗。我們先前的研究顯示，傘端病變約1/3大體無異常所見，半數傘端不清與粘連，只有少數病例可見到小結節。儘管此種形態在原發性輸卵管癌中居大多數，但由於管外表現突出，以往大多被誤診爲原發性卵巢癌或腹膜癌。由於輸卵管癌的外觀與慢性輸卵管炎相似，如不對傘端進行取材，非常容易被忽略。這些病例的輸卵管漿膜病竈也長期被錯誤地解釋爲來自卵巢或腹膜的繼發癌竈。輸卵管癌的前驅病變p53印記和上皮異型增生肉眼無法發現，需鏡下診斷。單純的STIC大體可無異常或類似慢性輸卵管炎。
鏡下觀察，原發性輸卵管漿液性腺癌幾乎全部表現爲高級別病變，傘端癌主要位於黏膜，皺襞間的微小癌也很常見。STIC可爲單竈或間斷多竈，低倍鏡下可見與周圍上皮不同。這些細胞缺乏纖毛，復層，細胞核深染，伴明顯異型，與高級別漿液性腺癌的細胞形態相同，但沒有間質浸潤，常與浸潤癌鄰近。我們先前的研究還觀察到71.4%的STIC在傘端黏膜皺襞間可見遊離或散落的腫瘤性細胞團或簇狀上皮蕾，這些細胞極易被誤認爲是退變，但它們具備腫瘤細胞的特徵，是STIC向外灑落的證據(圖7-9)。輸卵管外的腫瘤如腹膜癌、卵巢癌或其他部位的病竈呈明顯的高級別漿液性腺癌形態，但一般看不到交界瘤或子宮內膜異位等病變。TP53突變是輸卵管漿液性腺癌最主要的遺傳學改變，80%以上的腫瘤免疫組織化學染色p53強陽性，Pax-8也呈強陽性表達。
五、原發性輸卵管癌的擴散
原發性輸卵管癌主要爲傘端癌，其擴散方式特徵性地表現爲早期發生與直接播散兩個方面。傘端癌經常在自身表現尚隱匿的情況下已擴散至其他臟器，被發現時往往已是晚期。直接播散是女性生殖道惡性腫瘤獨特的擴散方式，癌細胞可經傘端黏膜直接向腹腔散落，隨着腹腔液的流動而種植於盆腹腔壁、大網膜及臟器表面。腫瘤很容易在卵巢形成不大的腫塊，其他部位的腫瘤也大小不一。我們曾觀察到97%的傘端癌有多臟器受累，常≥5個臟器，最多達14處病竈。這些特點也成爲以往臨牀上經常將輸卵管傘端癌誤診爲原發性卵巢癌或腹膜癌的原因。
傘端癌爲何自身表現隱匿卻在早期擴散?除了漿液性腺癌的細胞黏附力差、瘤細胞很容易脫落外，也與傘端的解剖學結構有關。傘端處於盆腔高位，其黏膜直接開放於盆腔，由於重力的影響，較之向內浸潤管壁，瘤細胞更容易向下灑落到黏膜皺襞間或直接灑落至盆腔。作爲與傘端最接近的部位，卵巢和盆腔腹膜是傘端癌擴散最重要的靶器官，通過輸卵管黏膜向子宮內膜的逆行擴散不是主要的播散方式。傘端的拾卵功能和卵巢排卵後的創口均可爲瘤細胞種植創造便利條件。當然，與其他腫瘤一樣，腫瘤的直接蔓延、血液轉移和淋巴轉移也都見於輸卵管癌。但目前WHO和國際婦產科聯盟(FIGO)有關輸卵管癌的臨牀病理分期有待修訂，因其未將傘端癌的進展涵蓋，實際上STIC與黏膜皺襞間微小的傘端癌較單純管壁浸潤的癌預後更差。
圖1，2輸卵管p53印記低倍放大;圖1示形態正常的輸卵管上皮HE;圖2示免疫組織化學p53呈陽性ABC法圖3，4輸卵管漿液性上皮內癌(STIC)中倍放大;圖3示輸卵管上皮明顯異型HE;圖4示免疫組織化學p53呈強陽性ABC法圖5，6 STIC與卵巢的早期浸潤癌HE低倍放大;圖5示輸卵管頂部的STIC與卵巢的早期浸潤癌(右下);圖6爲圖5的局部放大，可見微小的癌結節種植在卵巢表面圖7-9輸卵管傘端漿液性癌低倍放大;圖7示腫瘤微小，主要位於黏膜HE;圖8示細胞顯著異型，腔內可見散落的腫瘤細胞團(箭頭)HE;圖9示p53呈強陽性(箭頭)EnVision法
六、輸卵管在盆腔漿液性腫瘤發生中扮演的角色
盆腔漿液性腺癌大致分爲低級別與高級別兩大範疇。新近有學者提出，輸卵管黏膜可能是所有盆腔漿液性腫瘤的潛在細胞來源。高級別漿液性腺癌大多直接來自STIC，少數由低級別漿液性腺癌發展而成，而低級別漿液性腫瘤主要來自卵巢包涵腺體或輸卵管上皮異位。新近研究顯示，包涵腺體多呈輸卵管上皮表型，而不是類似卵巢表面上皮的間皮表型，提示其來自輸卵管上皮異位，這一發現突破了長期以來將卵巢表面上皮視爲漿液性腫瘤主要來源的觀念。從這一角度看，輸卵管作爲細胞起源可能間接參與了至少部分低級別漿液性腫瘤的發生。
輸卵管作爲盆腔漿液性腫瘤的細胞起源，推測其主要通過傘端上皮散落並種植到盆腔或卵巢表面的方式，導致盆腔漿液性病變。究竟發生何種盆腔漿液性病變，在很大程度上取決於自輸卵管散落的上皮細胞的性質與遺傳學改變。已經觀察到的現象是，與盆腔高級別漿液性腺癌相對應的是輸卵管惡性或潛在惡性的上皮細胞(輸卵管異型增生與STIC)，而與盆腔輸卵管上皮異位、卵巢包涵腺體以及良性或低級別漿液性腫瘤對應的是良性增生的輸卵管上皮，表現爲輸卵管上皮細胞復層、管腔內散落的細胞簇或乳頭，即乳頭狀輸卵管增生，並可伴有沙礫體。另一佐證是，良性、交界性以及低級別漿液性腫瘤在輸卵管非常罕見，但卻常見於卵巢、輸卵管旁或闊韌帶。此現象與高級別漿液腺癌在輸卵管表現隱匿而在其他部位顯著的特點一致，印證了傘端黏膜上皮易於向下散落並有種植潛力。
高級別與低級別漿液性腺癌由輸卵管分泌細胞組成，而良性和交界性漿液性腫瘤除分泌細胞外，還保留有纖毛細胞的分化，但其中的纖毛細胞逐漸減少，分泌細胞逐漸增多。儘管輸卵管分泌細胞的過度增生在盆腔高級別與低級別漿液性腺癌的發生與發展中都扮演重要角色，但兩者的遺傳學改變不同，經歷各自的發展模式，伴有TP53基因突變時發展爲高級別漿液性腺癌，而缺乏TP53基因突變，但有K-ras或其他基因突變時，則沿低級別漿液性腺癌的模式發展。目前對盆腔漿液性腺癌發生發展的認識見圖10。
輸卵管漿液性腺癌或STIC偶可合併子宮內膜漿液性腺癌或SEIC，由於兩者光鏡形態相同，免疫表型均呈p53強陽性，故難以鑑別，有學者提出WT1染色有一定意義，輸卵管漿液性腺癌WT1爲強陽性表達，但子宮內膜漿液性腺癌的典型表現則爲陰性。腫瘤的前驅病變如子宮內膜異型增生或輸卵管黏膜上皮異型增生可能提示原發部位，但不除外STIC向官腔播散或SEIC向輸卵管播散的可能。
七、總結
輸卵管傘端與漿液性腺癌的研究還涉及更多的方面，一些推測還有待證實。相信隨着研究的不斷深入，對輸卵管癌與盆腔漿液性腺癌的認識將更爲明確，並有望找到早期診斷與防治盆腔漿液性腺癌的有效方法。最後特別要提出的是，以往對輸卵管癌的一些錯誤認識竟然是建立在忽略對傘端取材這一細節之上，所以目前最有效的辦法就是將全面檢查輸卵管列入常規。Medeiros等提出對傘端全面切除檢查的方式已被廣泛採用，至少對輸卵管傘端組織應全部取材與包埋，以揭示其中隱藏的漿液性病變。考慮到上述高級別漿液性癌發生發展的特點，臨牀上對“卵巢癌”早期診斷的策略會隨之改變。在病理上，儘管目前在世界範圍內尚未開展輸卵管細胞學檢測，但有關研究和應用對臨牀也會有重要意義。
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